На роль Шарикова было восемь претендентов. Среди них были Николай Караченцов, Валерий Носик, Алексей Жарков. Однако Толоконников так хорошо показал себя на пробах, что режиссер Владимир Бортко решил утвердить именно его.
На роль Швондера пробовался актер Семен Фарада.
Чтобы передать на экране колорит того времени, для имитации чёрно-белого изображения Владимир Бортко использовал для камеры фильтр «сепия».
К созданию фильма оказался причастен бард Юлий Ким: им написаны вводящие зрителя в заблуждение песня «Суровые годы уходят», частушки, исполняемые Шариковым («…подходи, буржуй, глазик выколю») и марш красноармейцев («Белая гвардия наголову разбита, а Красную армию никто не разобьёт!»).
В фильме профессор Преображенский приглашает коллег для осмотра Шарикова. Один из них, профессор Персиков — это персонаж другой повести Булгакова «Роковые яйца». Pеплика начитанного дворника — это реплика персонажа из рассказа «Самоцветный быт». Прорицательница в цирке мадемуазель Жанна — персонаж рассказа «Мадмазель Жанна». История со «крестинами» младенцев Клары и Розы заимствована из фельетона «Золотые корреспонденции Ферапонта Ферапонтовича Капорцева», а сцена с медиумом — из рассказа «Спиритический сеанс».
На роль профессора Преображенского пробовались Леонид Броневой, Юрий Яковлев, Михаил Ульянов, Владислав Стржельчик и Кирилл Лавров.
На роль Борменталя пробовался Владимир Симонов.
Кадры в фильме, где якобы представлена документальная хроника с участием трамвая, были сняты режиссёром в Ленинграде (Дегтярный пер., 7).
Консультировал фильм академик АМН СССР, руководитель диабетологической клиники института эндокринологии и обмена веществ Минздрава СССР (Киев) А. С. Ефимов.
Специально для съёмок на шасси советского грузового автомобиля ГАЗ был построен легковой автомобиль, на котором Преображенский, Борменталь и Шариков выезжают в университет.
В роли Шарика снимали собаку по кличке Карай, владелец и дрессировщик — Елена Никифорова.
