Мать и отец — Мэри Патерсон и Рэймонд Джон Гиллан. В семилетнем возрасте научилась играть на пианино. С ранних лет проявляла тягу к актерскому мастерству, играя в постановках молодежного театрального кружка и школьных пьесах в Чарльзстонской академии, где и училась. В возрасте 16 лет решила продолжить свою учёбу в Эдинбургском колледже. В 17 лет поступила в Академию Театрального Искусства «Italia Conti» в Лондоне.

Гиллан получила свою первую роль на телевидении в сериале «Ребус» ещё во время учёбы в академии. Карен участвовала в «Шоу Кевина Бишопа» и работала моделью, в частности, была занята на показе «Лондонской Недели Моды-осень/зима 2007» дизайнера Аллегры Хинкс. Фрагмент был представлен в эпизоде документального фильма «Страсти Girls Aloud», премьера которого состоялась 4 апреля 2008.

В начале своей актерской карьеры Гиллан сыграла второстепенные роли в некоторых драматических сериалах, Два года она снималась в «Шоу Кевина Бишопа», где играла различных персонажей, в том числе и знаменитостей (Анжелину Джоли, Кэти Перри и Джулию Робертс).

Её взяли на роль спутницы Одиннадцатого Доктора Эми Понд в начале 2009 года. Ранее она появилась в серии «Огни Помпей» во второстепенной роли предсказательницы, сестры Сивиллы. Главной героиней сериала она стала в 1 серии 5 сезона «Одиннадцатый час», вышедшей в эфир в апреле 2010. В двух сериях также снялась двоюродная сестра Карен, Кейтлин Блэквуд, которая играла Эми в 7 лет. До съёмок сёстры никогда не виделись.

Первой театральной ролью Карен стала Ширли в пьесе Джона Осборна «Недопустимое доказательство». Премьера пьесы состоялась 16 октября 2011 года.

В июле 2013 на San Diego Comic-Con International стало известно, что Карен побрила голову для роли Небулы в фильме «Стражи Галактики», который выйдет в 2014 году.

В 2014 году, Гиллан была приглашена на главную роль в сериал ABC «Селфи», который был создан по мотивам классического фильма «Моя прекрасная леди».