Священник Джесси Кастер по воле случая стал носителем внутри своего естества странного существа по имени Генезис. Это дитя совокупления ангела и демона представляет собой одновременно чистый идеал и квинтэссенцию света, но также сгусток абсолютного зла. Генезис — единственное существо во Вселенной, которое может встать вровень с Богом, если того пожелает, а его носитель автоматически становится самым могущественным существом в материальном мире. И это проповедник Кастер.

Викторианский Лондон. Здесь никогда не было безопасности и спокойствия. Горожане заняты исключительно повседневными делами, не замечая признаков грядущих изменений. Однако им следовало бы стать повнимательней, потому что на улицах британской столицы собирается нечисть самого разного толка, способная навести ужас на кого угодно. Со многими из представителей этой нечисти вы давно знакомы: тут вам и демонический юноша Дориан Грей из романа Оскара Уайльда, и многомудрый доктор Джекил вместе со своим альтер-эго мистером Хайдом, и немец Франкенштейн «под ручку» со своим чудовищным творением, и жаждущий крови великолепный граф Дракула из Трансильвании, а также его подручные-вампиры и другие, не менее зловещие сущности.

Ребекка, Клаус и Элайджа в 20х годах активно участвовали в жизни города Новый Орлеан. Они тайно управляли его жителями, сделав его очень удобным для жизни сверхъестественных существ. Здесь, в городе клубов и алкоголя их существование превратилось в сплошное веселье. Однако, внезапное появление Майкла лишило их стабильности. Теперь, спустя годы, Древние вампиры вновь возвращаются в город, где держится уникальный баланс сил между вампирами, ведьмами и оборотнями, однако видимое спокойствие таит многие интриги.

События сериала разворачиваются в небольшом американском городке Хемлок Гроув, жители которого находят искусанный труп молодой девушки. Они понимают, что в городе появилась невиданная раньше сила в лице вампиров. Смогут ли жители Хемлок Гроув справиться с заразой?